神药“二甲双胍”究竟几分真假？多项研究表明：二甲双胍能够降血糖、抗衰老，但也会诱发诸多副作用，例如肝中毒、乳酸中毒

二甲双胍是一种广泛使用的口服降糖药物，主要用于治疗2型糖尿病。它通过减少肝脏葡萄糖的产生、提高身体对胰岛素的敏感性以及减少肠道对葡萄糖的吸收来发挥作用。

二甲双胍不仅能够有效控制血糖水平，帮助糖尿病患者管理病情，近年来的研究还揭示了它可能具有潜在的抗衰老特性。

二甲双胍是不老神药？

最近在顶级期刊《细胞》上发表的题为“Metformin decelerates aging clock in male monkeys”的论文中，由中科院刘光慧领衔的研究团队与美国同行合作，发现给猕猴服用二甲双胍能够减缓包括大脑在内的多个器官的衰老。

先前在啮齿动物、苍蝇和蠕虫中的研究发现，二甲双胍具有恢复动物生命活力的功能，而长期服用该药物的人也报告说，服药时间越长，他们感觉越年轻。而在这项最新的研究中，研究团队在40个月的时间里，每天给30只猕猴服用二甲双胍，其中包括12只老年雄性猕猴。

在研究开始前后以及研究过程中定期，研究人员从猕猴的多个器官收集组织样本，对它们的大脑进行成像研究，并进行身体和心理测试，以监测其包括细胞层面在内的生物年龄的变化。

图注：二甲双胍让猕猴的大脑、肾脏、肺和皮肤等器官的衰老速度都有所减缓

研究团队发现，包括肾脏、肺和皮肤在内的许多器官的衰老速度都有所减缓，而且受益最大的器官是大脑。

猕猴各个方面的衰老状况都有所改善——有些猕猴的神经活动甚至与年轻六岁的同类猕猴相似。在进一步研究二甲双胍如何延缓大脑衰老时，研究人员发现，该药物能够激活产生NRF2蛋白的细胞，先前的研究也表明，NRF2蛋白在炎症发作期间能够保护细胞免受损伤。

但是研究团队也承认，他们的研究在性别单一性、持续时间和涉及的猕猴数量方面存在局限性，因此建议进行更大规模、更长期的研究，并包括人体试验。

虽然坊间有“二甲双胍，每日一夸”的说法，现在又增加了抗衰老功效，但二甲双胍也并不是万灵神药。有越来越多证据表明，它的副作用同样应该引起警惕。

二甲双胍或会引发的副作用之一：肝毒性

首先是二甲双胍可能引起的肝毒性。

早在2022年，中南大学的研究团队就在《药理学前沿》期刊上撰文梳理了二甲双胍引发肝毒性的临床特征。

二甲双胍作为一种广泛使用的糖尿病治疗药物，其可能引发的肝毒性虽然罕见，但一直是医学界关注的重点。为了深入了解这一不良反应的临床特征，他们回顾了从1994年1月至2022年2月期间发表的相关文献。

研究共纳入来自29篇文章的30名患者（19名男性和11名女性），中位年龄为61岁（范围29-83岁）。在服用二甲双胍后，肝损伤的中位发病时间为4周（范围0.3-648周）。28名患者出现临床症状，包括胃肠道反应（56.7%）、黄疸（50.0%）、疲劳（36.7%）、厌食（23.3%）、瘙痒（13.3%）、深色尿（13.3%）和陶土色粪便（10.0%）。

患者的血清丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、γ-谷氨酰转移酶、总胆红素和碱性磷酸酶均有不同程度的升高。26名患者的肝脏影像学检查显示肝脂肪变性（6例，23.1%）和胆囊壁增厚（11.5%）。13名患者的肝活检结果显示门静脉炎（61.5%）、胆汁淤积性肝炎（38.5%）和实质炎症（38.5%）。在停用二甲双胍后，患者的肝功能在中位6周（范围2-16周）内恢复正常水平。

这一发现提醒我们在使用二甲双胍时仍需保持警惕，密切关注其可能带来的肝毒性风险。

二甲双胍或会引发的副作用之二：乳酸中毒

除了肝毒性，二甲双胍还会可引发一系列乳酸中毒反应，包括二甲双胍相关性乳酸酸中毒（metformin-associated lactic acidosis，MALA）、二甲双胍诱导的乳酸酸中毒（metformin-induced lactic acidosis，MILA）和与二甲双胍无关的乳酸酸中毒（metformin-unrelated lactic acidosis，MULA）。

在这些中毒里，MALA最为严重，死亡率高达50%。二甲双胍中毒患者通常表现出非特异性的胃肠道症状，如腹泻、恶心和呕吐，还会出现生命体征异常，同时伴有乳酸水平升高和阴离子间隙代谢性酸中毒。

究其病理，二甲双胍相关性乳酸酸中毒（MALA）是源于代谢过程的紊乱。二甲双胍诱导的乳酸酸中毒（MILA）通常发生在血清二甲双胍水平较高时，这往往是由于急性过量或肾衰竭导致的。而与二甲双胍无关的乳酸酸中毒（MULA）则是患者在服用二甲双胍时，由其它重症疾病引起的中毒。区分乳酸酸中毒和高乳酸血症至关重要，因为前者会导致真正的pH值下降和氢离子积聚过多，这主要是由于线粒体电子传递链受到抑制所致。

副作用背后可能的机理

2021年，发表在《生理学前沿》期刊上的一篇综述深入探讨了二甲双胍的各种不良反应背后的机理。

作者认为二甲双胍对细胞功能的影响是通过复杂的分子途径介导。它与AMP活化激酶（AMPK）信号、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）途径、炎症反应、线粒体功能和胰岛素信号相互作用。通过改变AMP/ATP比率、抑制线粒体复合物以及调节各种信号级联反应，二甲双胍对细胞代谢和生存产生广泛影响。

其中的核心在于VDAC1的参与，这是一种关键的线粒体蛋白，它调节线粒体与细胞质之间的代谢物交换。VDAC1在线粒体功能、能量产生和细胞死亡途径中发挥着至关重要的作用。此前有多项研究都揭示了二甲双胍与VDAC1之间的关系，阐明了这种相互作用如何导致副作用：

诱导细胞凋亡：二甲双胍已被证明可通过多种途径诱导细胞凋亡。它与纯化的VDAC1相互作用，并抑制其通道电导，这可能导致线粒体功能的中断。通过调节VDAC1的活性，二甲双胍可能对线粒体稳定性和细胞生存产生负面影响。这种对线粒体功能的干扰可以触发细胞凋亡，从而导致不良反应。

VDAC1的过表达：二甲双胍还会诱导VDAC1的过表达。VDAC1水平的增加，特别是当其向形成寡聚体的方向转变时，可能会破坏线粒体功能，并可能导致异常的细胞死亡过程。二甲双胍引起的VDAC1水平失衡会破坏VDAC1单体与寡聚体状态之间的平衡，这与凋亡诱导剂有关。

线粒体功能障碍：二甲双胍与VDAC1的直接相互作用改变了线粒体离子通道的电导特性。由于VDAC1是线粒体通透性和功能的关键组成部分，对其活性的任何干扰都可能导致线粒体功能障碍。这种功能障碍可能表现为各种不良反应，从代谢紊乱到细胞死亡途径的失调。

在各种疾病中的作用：二甲双胍在癌症、心血管疾病、神经退行性疾病等多种疾病中的广泛应用可能依赖于其与VDAC1的相互作用。二甲双胍在不同情况下会带来截然相反的效应，如在某些情况下促进细胞死亡而在其他情况下抑制细胞死亡，这可能与二甲双胍如何调节VDAC1活性及其下游细胞反应有关。

图注：VDAC1是一种多功能蛋白，控制着细胞和线粒体的功能

小结

二甲双胍作为2型糖尿病管理的基石药物，能够有效降低血糖水平，通过减少肝脏葡萄糖输出、增强胰岛素敏感性以及促进葡萄糖的利用，为患者提供稳定的血糖控制。二甲双胍还展现出潜在的心血管保护效应，有助于减少糖尿病患者心血管并发症的风险。此外，其经济实惠的价格使得更多患者能够负担得起这一治疗方案。二甲双胍的应用范围不仅限于糖尿病，还在其他多种疾病的治疗中展现出潜力，进一步拓宽了其临床价值。

但二甲双胍也存在一些不容忽视的缺点。首先，胃肠道副作用是二甲双胍常见的不良反应，包括腹泻、恶心和呕吐等症状，可能会影响患者的用药体验和依从性。其次，虽然乳酸酸中毒的风险相对较低，但在特定情况下（如肾功能受损或药物过量）仍有可能发生，这是一种严重的并发症，需要引起警惕。此外，长期使用二甲双胍还可能影响维生素B12的吸收，导致贫血或神经系统症状，因此建议患者定期进行相关监测。最后，值得注意的是，并非所有糖尿病患者对二甲双胍都有良好的反应，部分患者可能需要联合其他降糖药物或调整治疗方案以达到最佳的治疗效果。

由此看来，二甲双胍的“神药”称号还有待商议~

参考文献：

1. Yang et al., Metformin decelerates aging clock in male monkeys, Cell. 2024. doi:10.1016/ j.cell.2024.08.021

2. Wang C, Deng H, Xu Y and Liu Y (2022) Literature review of the clinical characteristics of metformin-induced hepatotoxicity. Front. Pharmacol. 13:969505. doi: 10.3389/fphar.2022.969505

3. Kim S, Sarwal A, Yee XT, Fraga SAG, Campion V, Gnanasekaran I. Metformin-associated lactic acidosis (MALA): Is it an underestimated entity? A retrospective, single-center case series. Hemodial Int. 2024 Jan;28(1):32-39. doi: 10.1111/hdi.13113.

4. Shoshan-Barmatz V, Anand U, Nahon-Crystal E, Di Carlo M and Shteinfer-Kuzmine A (2021) Adverse Effects of Metformin From Diabetes to COVID-19, Cancer, Neurodegenerative Diseases, and Aging: Is VDAC1 a Common Target? Front. Physiol. 12:730048. doi: 10.3389/fphys.2021.730048

5. Rivera D, Onisko N, Cao JD, Koyfman A, Long B. High risk and low prevalence diseases: Metformin toxicities. Am J Emerg Med. 2023 Oct;72:107-112. doi: 10.1016/j.ajem.2023.07.020.

撰文 | linwen

编辑 | lcc

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